The season followed the continuation of the surgical residency of five young interns, as they experience the demands of the competitive field of medicine, which becomes defining in their personal evolution. Although set in fictional Seattle Grace Hospital, located in Seattle, Washington, filming primarily occurred in Los Angeles, California. Whereas the first season mainly focused on the impact the surgical field has on the main characters, and the second one provided a detailed perspective on the physicians' private lives, the third season deals with the tough challenges brought by the last phase of the surgeons' internship, combining the professional motif emphasized in the first season, with the complex personal background used in the second. Through the season, several new storylines are introduced, including the arrival of Dane's character, Dr. Mark Sloan, conceived and introduced as an antagonizing presence.
Izzie face faţă pierderii lui Denny şi deciziei sale de a renunţa la programul de stagiatură; Meredith are de luat decizii legate de viitorul său după oficializarea relaţiei cu Derek.
Cristina îi cunoaşte pe părinţii lui Burke; stagiarii duc o campanie pentru reprimirea lui Izzie; Addison ia o pauză de la îndatoririle din spital; o pacientă îşi trăieşte posibil ultima zi la maximum.
Bailey tratează o tânără mamă în lupta cu cancerul mamar; Derek află mai mult despre relaţia dintre Mark şi Addison; stagiarii apără competenţele unui rezident într-o şedinţă de personal.
Cristina atrage invidia celorlalţi doctori când ajunge să ia parte la procedura „humpty dumpty”; George şi Addison tratează o femeie însărcinată pusă în faţa unei dileme neobişnuite
Bărbaţii de la Seattle Grace se duc într-o excursie cu cortul; Addison şi Callie trebuie să facă echipă pentru a trata un pacient; Meredith asistă în cadrul unei proceduri pe care Sloan nu a mai executat-o.
Familia O'Malley îl vizitează pe George la spital; Meredith se hotărăşte să aibă o perspectivă pozitivă a asupra vieţii; Derek şi Addison se străduiesc să aibă o relaţie civilizată; Richard face eforturi să-şi reia relaţia cu soţia sa, Adele.
Evenimentele recente pun presiune pe relaţia dintre Burke şi Cristina; sora vitregă a lui Meredith intră în spital; Mark şi Derek trebuie să lucreze împreună când doi fraţi au nevoie de asistenţă medicală.
Tatăl lui George suferă o operaţie pentru eliminarea cancerului; Thatcher Grey soseşte pentru a-şi vedea nepoata; Meredith află că Derek are probleme cu somnul.
Doctorii concurează pentru atenţia lui Richard; o pacientă operată pune în pericol vieţile celor din jurul său; mama lui Meredith, care suferă de Alzheimer, trece printr-o schimbare în starea sa medicală.
Prietenii şi colegii lui Meredith se luptă să-i salveze viaţa după ce aceasta a fost aproape de înec; Izzie îşi adună curajul pentru a face o operaţie la locul accidentului de feribot.
Meredith intră în moarte clinică şi primeşte vizita lui Denny şi Dylan în viaţa de apoi; Derek şi prietenii lui Meredith lucrează împreună pentru a o readuce la viaţă.
Cursa pentru poziţia de Şef se înteţeşte, iar un nou concurent îşi face apariţia; Callie trebuie să destăinuie un mare secret; Derek tratează un pacient apropiat lui; Alex continuă să trateze pacienta necunoscută.
George îl cunoaşte pe noul său socru; Alex o ajută pe pacienta necunoscută să stabilească în ce fel va fi văzută în lume; consiliul spitalicesc începe interviurile candidaţilor la poziţia de Şef; Izzie se luptă cu o revelaţie neliniştitoare.
Izzie îşi înfruntă trecutul şi găseşte alinare la George; Alex dezvoltă un ataşament faţă de pacienta necunoscută; Meredith şi Derek îşi pun la îndoială relaţia; Cristina decide să lupte pentru relaţia sa cu Burke.
Addison îşi ia un concediu prelungit de la Seattle Grace şi îi face o vizită unei vechi prietene la Los Angeles; Cristina acceptă cu ezitare să-şi plănuiască nunta cu ajutorul mamei lui Burke.
Stagiarii dau primele examene; rezidenţii se ocupă de îngrijirea a trei alpinişti răniţi; bănuielile lui Callie legate de George şi Izzie cresc; Cristina face eforturi să-şi scrie jurămintele de nuntă.
E ziua nunţii dintre Cristina şi Burke; stagiarii primesc rezultate examenelor; e anunţat succesorul Şefului; Callie şi George iau o decizie legată de relaţia lor.