The season follows the story of surgical interns, residents and their competent mentors, as they experience the difficulties of the competitive careers they have chosen. It is set in the surgical wing of the fictional Seattle Grace Hospital, located in Seattle, Washington. A major storyline of the season is the characters adapting to change, as their beloved co-worker Stevens departed following the breakdown of her marriage, O'Malley died in the season premiere—following his being dragged by a bus, and new cardiothoracic surgeon Teddy Altman is given employment at the hospital. Further storylines include Shepherd being promoted to chief of surgery, Seattle Grace Hospital merging with the neighboring Mercy West —introducing several new doctors, and several physicians lives being placed into danger—when a grieving deceased patient's husband embarks on a shooting spree at the hospital, seeking revenge for his wife's death.
Membrii echipei medicale găsesc diverse moduri unice de a jeli moarta lui George; mama lui George e pusă în faţa sarcinii macabre de a decide ce să facă cu organele acestuia.
Izzie se întoarce la spital; rezidenţii de la Seattle Grace se fac utili pentru a evita concedierea; Cristina încearcă să lucreze cu Arizona în secţia de pediatrie.
Meredith trebuie să-i salveze viaţa lui Thatcher; Izzie empatizează cu un pacient cu mai multe tumori; enervat de avântul competitiv al Cristinei, Mark o păcăleşte să asiste la o operaţie ciudată.
Rezidenţii de la Seattle Grace şi Mercy West se întrec în a-şi etala carierele după începerea fuziunii celor două spitale; Arizona o susţine pe Callie.
Când o victimă care a suferit arsuri moare pe masa de operaţie, toţi rezidenţii de la Mercy West şi Seattle Grace trebuie să-şi motiveze acţiunile cu speranţa că-şi vor salva slujbele.
Isaac, tehnicianul de laborator, are o tumoare inoperabilă crescută în jurul coloanei, aşa că apelează la Derek pentru a face imposibilul; Derek pune la încercare autoritatea Şefului când Richard se împotriveşte începerii operaţiei riscante.
Părinţii pacientului de 10 ani al Arizonei oferă spitalului o donaţie generoasă, însă Arizona se trezeşte în mijlocul unui conflict de interese când starea pacientului se agravează; Cristina îşi pune la încercare limitele cu Owen.
Owen recrutează un veteran al războiului din Irak pentru postul de chirurg cardiotoracic, dar Cristina îi pune la îndoială priceperea; Izzie revine cu mentorul său din liceu, care caută tratament pentru demenţă.
Sezonul sărbătorilor trece, iar Miranda primeşte vizita tatălui său, care nu e de acord cu alegerile din viaţa sa; Mark şi Lexie trebuie să ţină sub control situaţia după sosirea unei femei din trecut; Thatcher pune la îndoială acţiunile recente ale Şefului.
După ce află despre problemele cu băutura ale lui Richard, Derek îl confruntă; Izzie se întoarce, sperând să se împace cu Alex; situaţia devine tot mai tensionată în cazul lui Teddy, Cristina şi Owen în urma mărturisirii şocante a Cristinei.
Derek începe treaba în noul rol de Şef interimar; Teddy refuză să lucreze cu Cristina, iar Arizona îl pune pe Alex la încercare la pediatrie; Mark refuză să discute cu Lexie.
Doctorii tratează zeci de pacienţi când acoperişul unui restaurant aglomerat se prăbuşeşte chiar de Ziua Îndrăgostiţilor; Meredith se chinuie cu îndatoririle sale de soţie a Şefului.
Dorinţa unei paciente de a-şi pune capăt zilelor trezeşte amintiri dureroase pentru Hunt; Arizona şi Callie au viziuni diferite asupra viitorului; Richard încearcă să se adapteze în noul rol.
Când fratele lui Alex vine la spital cu hernie, Alex trebuie să ceară aprobarea lui Bailey pentru o operaţie pro-bono; părţi din trecutul lui Alex le sunt relevate prietenilor şi colegilor săi.
Bailey pregăteşte echipa cu o instrucţie senzorială obligatorie înainte de a interna un pacient de 315 kg, iar cazul se dovedeşte dificil din toate punctele de vedere.
Medicii îşi reevaluează vieţile personale după ce sunt martorii revederii a doi iubiţi despărţiţi demult în camera de gardă; Karev tratează un adolescent tulburat; Meredith îşi împărtăşeşte suspiciunile Cristinei.